ALP AN 035 CN中药注射剂中不溶性微粒所致临床不良反应的研究finished返回目录

2020-07-06

徽粒是指注射剂中流动的 、 不溶性物质 , 它一般是在输液生产或应用过程中经各种途径所污染的微小颗粒杂质 , 其粒径 主要在 1 一 2 5 拼m 之间。 一般来说 , 药厂对注射剂的澄明度都有要求 , 但其中的不溶性微粒数量却参差不齐 , 尤其粒径在2拼m处 , 因我国目前对 ) 2拌m的微粒还没有具体要求 。正是这些不溶性微粒对人体造成了不可估量的危害 , 


己有足够的临床实践表 明 , 注射剂中不溶性微粒可引起肉芽 肿 、肺水肿 、静脉 炎 、 过敏反应 、热原样反应 、血栓 、组织坏死 、 肿瘤样反应等 。 


本文将对中药粉针与中药水针中不溶性微粒加以对比 , 同时对注射剂中的不溶性微粒对人体的具体危害进行论述 。 




1 中药粉针与中药水针中不溶性微粒对比


 1 . 1 仪 器 与试 药


 1 . 1 . 1 仪 器 

Z W F 一 4D l 型 注 射液微粒分析仪 ( 天津市天河医疗仪器研制中心 )


 1 . 1 . 2 试 药

0 . 9 % 氛 化钠注 射液 ( 哈药 集团制药六 厂 ) , 抓化钠 ( 优级纯 ) , 双黄 连粉针 ( 市售 ) , 双黄连 水针 ( 市售 ) , 丹 参 粉 针 ( 市 售 ) , 复 方 丹 参 注 射 液 ( 市 售 ) 。 




1 . 2 方法与结果


 1 . 2 . 1 溶剂的选择 

依照 药品说明书 , 以 上 药品 临 床上均配于 0 . 9 % 氛化 钠注射液或 葡萄糖注 射液中 , 但因 仪器 测 定需 要 电解 质溶液介导 , 故本实验采用 0 . 9 % 抓化钠注 射液为溶剂 。 


1 . 2 . 2 9 % 氛化钠溶液的配制


取 优级纯 氯 化 钠 4 59 , 用 蒸 馏 水 溶 解 , 定 容 至 s o om l , 过徽孔滤 膜 , 待用 。 


1 . 2 . 3 空白抓化钠注射液中不溶性微粒的测定


取氛化钠注 射液 , 置 10 0nr l容量瓶 , 翻转2 0次 , 移入 烧杯 中 , 置 徽粒仪 上 , 用 9 % 氛化钠溶液调等电点 , 记录粒径大于等 于 2 . 0 拌m 、 5 . 0拜m 、 1 0 . 0 拌m 、 2 5 . 0 拌m ( 阂 值 ) 的不 溶性徽粒 数 , 每闽值检测5次 , 取 平 均 值 , 所 得 为空 白抓化 钠注 射液的平均 微粒数X 。个 / m l , 结果见 表1 。


 1 . 2 . 4 配液 


用器 具 中微粒测 定 利用 1 0n l l 注 射器 吸 取氛 化 钠 注 射液 于 1 0 (加l容 t 瓶 中 , 方 法 同空 白氛化钠注 射液中不 溶性徽 粒测定 , 重 复测定3次 , 取 平均值 , 设配液 用器 具引入徽粒 数为X , / ml , 结果见表 1 。

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因 X。 与 X : 接近 , 故配液用 器具引入不 溶 性徽粒可忽略不计 。


 1 . 2 . 5 供试药品的配制及侧定


依药品使 用说明书 , 参照临床浓度加以配制或稀释 .


 1 . 2 . 5 . 1 双 黄连粉针与双黄连注射液中不溶性徽粒测定


取3支双 黄连粉针 , 分别用抓化钠注射 液充分溶解 , 分别定容到 10 肠nr l , 测定方法同 空 白抓化钠注射液不溶性徽拉数的侧定 , 测 定结果分别减掉 空白氛化钠注射液中不 溶 性徽粒数 , 计算均值X 土 SD , 结果见表2 . 取3支双黄连注 射液 , 分别取 1m2 l , 用抓 化钠注 射液定容 到10 0m l , 测定方 法同空 白 抓化钠注射液不 溶性徽粒数的测定 , 测定结 果分别减掉空 白抓化钠注 射液 中不 溶苟徽 位数 , 计算均值X 土 SD . 结果见表2

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1 . 2 . 5 . 2 丹参粉针与复方丹 参注射液中不溶性徽粒测定


取 3支丹 参粉针 , 分别用 氛化钠注射液 充分溶解 , 分别定容到 1 0众rn l , 测定方法同空 白抓化钠注 射液不 溶性徽粒数的测 定 , 测定 结果分别减掉空 白抓化钠注 射液中不溶性 徽粒数 , 计算均值X 士 SD , 结果见表3 。 取巧支装量Zm l复方 丹 参注 射液 . 分为3 组 , 每组 5支 , 分别移入 10 m0 l容量瓶中 , 测定 方 法 同空白氛化钠注 射液不 溶性徽粒数的 测定 , 测定结果分别减掉空 白氛化钠注射液 中不 溶性徽粒数 , 计算均值X 士 SD , 结果见 表3

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1 . 2 . 6 结果

通过微粒仪的测定 , 中药注射液中的不溶性徽粒明显高于相应的中药粉针 , 尤其粒径在2拌m 处特别明显 . 



2 注射剂中不溶性徽粒对人体的危容 


存在 于 注 射剂中的不溶性徽粒如果输 入 人体 , 则从静脉流经上 腔或下腔静脉进入 右心房或右心 室 , 然后 达到肺动脉末梢毛细 血管 , 在此过 程中它 还不断沉 积 , 并且 由于 毛细 血管 口 径只 有7 一 12 拌m , 比此直径大的 微粒便会停 留下来 , 这种堵塞会抑制氧合作 用 和新陈代谢的正常进行 , 从而使细胞受损 甚至坏死 。 



2 . 1 炎症反应

静脉输 注微 粒可 引起静 脉炎 、 肺 动脉 炎。 由于微粒的注 入 , 因局部堵塞和供血 不 足 、 组织缺氧会 引起静脉炎 、 肺动脉损伤 。 19 7 6年 , E v a sn 等 搜集 了年龄 为8岁和 1个 月 的4 9个病例 , 将他们分为两 组 , 一组使 用 5拌 m孔径的“ 终端滤器 ” , 另 一组未使用 , 发现 使 用 “ 终端滤器 ” 组静脉炎的发生率显著降低 , 具 有显 著的统计学意义 , 可见输液中的微粒 异物可导致静脉炎 。 



2 . 2 肉芽肿

肉芽肿的机体的一种增生反应 , 它可发生在肺 、 脑 、 心脏 、 肾等部位 , 少数肉芽肿对肌体影响不大 , 但大量的肉芽肿的发生可直接干扰这些器官的正常生理机能 , 甚至危及生命 。我们取 2 . 5 一 3 . 0地家兔6 只 , 分为两组 , 其中一组耳缘静脉输注生理盐水注射液 2 5伽l, 另一组注射 1即m 含滤纸纤维的盐水溶液 2 5 0m l . 连续给药 5周后进行肺动脉切片 , 发现输注微粒组有明显的急性动脉炎并出现肉芽肿 , 而生理盐水对照组正常 , 从而表明徽粒可引起肉芽肿。  



2 . 3 检 塞 

大于毛细血管内径的微粒可引起栓塞 , 微粒堵塞容易发生在脑 、 肺 、 肝 及 眼 底 。  19 6 3年G ha so n 等报道了棉花纤维引起的脑血管梗塞症 。 他们曾做过颈动脉血管造影的死者的脑 、脊做 、 腰椎神经等镜检时发现12例由棉花引起的损伤 . 1 0例有血栓 , 8例软脑膜小动脉内和中脑外周都分布有徽粒异物。 



2 . 4 肿瘤 、 疮疚

1 9 7 6年G vor es 对微粒的致癌机制作了阐述 , 他认为 : 不同大小的徽粒可引起两种类型的增生反应 , 长于 40 拜m 的其作用取决于停留部位 , 主要刺激间质 , 短于 2 0拌m 的只刺激单细胞 。 有人给小鼠和家兔注射含金属被的输液后 , 发现动物产生骨肉瘤和癌症。 



2 . 5 其它危害 

徽粒还可引起肿块 、 变态反应 , 重复输入相同徽粒的翰液可导致过敏反应等都有报道 。 




3 讨论

综上所述 , 微粒的危害是潜在的 , 不容忽视的 , 所以对于注射剂的生产厂 家 , 必须严把质 t 关 , 生产出安全可靠的产 品 , 建议对于中药注射剂为了保证产品的一致性 , 生产厂家必须严格确定原料基地 , 建立良好的药材储存养护环境,在工艺上采用现代化的提取方式 . 利用指纹图谱控制产品的一致性 , 从而把临床上的不良反应降至最低

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