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 FMS Nicomp 380 OL 


基本信息

 Basic Information 


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仪器型号:FMS Nicomp 380 OL

工作原理:动态光散射(Dynamic Light Scattering, DLS)

检测范围: 0.3 nm - 10.0μm


FMS Nicomp 380 OL在线纳米激光粒度仪(纳米粒度仪)使用动态光散射(Dynamic Light Scattering, DLS)原理,可以对纳米级别的分散体系进行测量获得粒度分布。PSS的Nicomp 380 OL系列机台结合了实验型机型(N3000)的优势,除传统的高斯分布外,更可以给出专利的Nicomp多峰分布。动态光散射在线测量粒度的难题一是需要稀释,二是自动进样。PSS利用专利的自动稀释技术成功解决了这两个难题,在纳米载药生产工艺中已有成功应用。其和实验室用机型一脉相承的数据处理软件更可以实现远程数据读取和分析,对关键工艺流程控制有独特优势。




技术优势

 Technical Advantages 



1、在线数据和实验室型机台数据一脉相承;

2、专利自动稀释模块;

3、自动进样系统;

4、PMT&APD双检测器自由选配;

5、可搭配不同功率光源;

6、精确度高,最接近样品真实值;

7、快速检测,可以追溯历史数据;

8、结果数据以多种形式和格式呈现;

9、符合USP,CP等个多药典要求;

10、无需校准;

11、复合型算法:高斯(Gaussion)算法与专利的Nicomp多峰算法自由切换



纳米载药在线监控背景

Background of on-line monitoring of nano drug loading


纳米药物研究近些年主要着重在药物的传递方向并发展迅猛,纳米粒的大小可以有效减少毒性和副作用。所以,控制这些纳米粒的粒径大小是非常必要的。以前我们检测产品的粒度大都是在实验室完成的,然而现在我们也可以在制备过程中可以进行在线检测。PSS粒度仪和某知名医疗公司在英国剑桥MA完成这一开拓性的实验创举——将动态光散射技术运用到药物纳米载体Accurins的生产线上。

    此生物医药公司专门从事给将给药纳米载体Accurins(见图1)用于治疗癌症以及其他需要大量用药的重病。通过控制释放聚合物,靶向和传递医疗媒介的载体的能力,研发新颖的靶向疗法的纳米科技可行平台。


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图1:  Accurins 技术

 Accurins就是典型的由PLA-PEG聚合物(聚丙交酯—聚乙二醇)和API(药物活性成分)组成的80nm-120nm的纳米粒子,PLA聚合物部分提供了相对的疏水内芯来包裹斥水性的API药物成分,且PLA聚合物可生物降解。亲水性的PEG聚合物部分被用来覆盖住颗粒表面,以达到预期的摆脱调理素的作用(免疫)和血液循环时网状内皮系统里的细胞吞噬作用。80nm-120nm大小的纳米粒经由 血管时渗漏(加大渗透性和滞留时间以及顺磁共振作用),刚刚好可以聚集在肿瘤部位而不被脾脏过滤掉。这也是一个可以保持物理化学性能(载药量、控制释放、过程能力、包括最后无菌渗入和冻干)的尺寸大小。

 Accurins是通过高压均质来剪切油滴和水混合的分散相从而制备成纳米乳剂,控制乳滴粒径大小相当重要,因为它决定了最终药物产品的整个粒度分布。影响乳滴的大小因素很多,包括原料特性,配方,均质机的性能,和生产过程的设置参数等等。整个过程主要就是通过控制均质机的来调节批次的粒径大小。

  此生物医药公司目前在研究一款用于临床的产品-BIND-014,也是一种在研发的Accurins,它用于运载多烯紫杉醇(传递前列腺癌薄膜抗体PSMA)到实体瘤和癌细胞上面。这里所有试验都是围绕着BIND-014 Accurins来展开的。



动态光散射原理在线应用方案

On line application scheme of dynamic light scattering principle


动态光散射技术DLS数几十年一直是实验室里标配的检测粒度的仪器,但在线检测颗粒度的仪器却非常少。Particle Sizing System(PSS)美国PSS粒度仪公司现在为客户的生产线上提供了跟踪在线检测产品的粒度仪。PSS在线系统会随机从生产线上抽取一只样品,进行自动稀释以避免多重散射带来的影响,然后检测该样品,检测完后,继续不断地重复检测(如果2所示)。一个完整的检测循环大约需要2分钟, 这样就可以持续地将产品的粒度信息提供给监测整个生产操作的工程师。

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图2: 携带自动稀释的动态光散射DLS在线系统的简化图。





近十几年来,动态光散射技术(Dynamic Light scattering, DLS),也被称为准弹性光散射(quasi-elastic light scattering, QELS)或光子相关光谱法(photon correlation spectroscopy, PCS),已经被证明是表征液体中分散体系的粒径分布(PSD)的极有用的分析工具。DLS技术的有效检测粒径范围——从5am(0.005微米)到10几个微米。DLS技术的优势相当明显,尤其是当检测到300nm以下亚微米的粒径范围时,在此区间,其他的技术手段大部分都已经失效或者无法得到准确的结果。因此,基于DLS理论的设备仪器被广泛采用用以表征特定体系的粒度分布,包括合成的高分子聚合物(如乳胶,PVCs等),水包油和油包水的乳剂,囊泡,胶团,微粒,生物大分子,颜料,燃料,硅土,金属晶体,陶瓷和其他的胶体类混悬剂和分散体系。



动态光散射原理 

Dynamic light scattering principle


       下图所示为DLS系统的简单的示意图。激光照射到盛有稀释的颗粒混悬液的玻璃试管中。此玻璃试管温度恒定,每一个粒子被入射光击发后向各个方向散射。散射光的光强值和粒径的分子量或体积(在特定浓度下)成比例关系,再带入其他影响参数比如折射率,这就是经典光散射(Classic light scattering)的理论基础。

 

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图1:DLS系统示意图


    最新的动态光散射方法(DLS)从传统的光散射理论中分离,不再关注于光散射的光强值,而关注于光强随着时间的波动行为。简单来说,我们在一定角度(一般使用90°角)检测分散溶剂中的混悬颗粒的总体散射光信息。由于粒度的扩散,光强值不断波动,理论上存在有非常理想化的波动时间周期,此波动时间和粒子的扩散速度呈反比例关系。我们通过光强值的波动自相关函数的计算来获得随时间变化的衰减指数曲线。从衰减时间常量τ,我们可以获得粒子的扩散速度D。使用Stokes-Einstein 方程式,我们最终就可以计算得出颗粒的半径(假定其是一个圆球形状)。




动态光散射理论:光的干涉

 DLS: Interference of light 



       为了容易理解什么叫做强度随时间波动,我们必须先理解相干叠加(coherent addition)或线性叠加(superposition)的概念,进一步要知道检测区域内的不同的粒子产生了很多独立散射光,这些独立的散射光相干叠加或互相叠加的最终结果就是光强。这种物理现场被称为“干涉”。下图是光干涉图样。

 

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       每一束独立的散射光波到达检测器和入射激光波长有相位关系,这主要取决于悬浮液中颗粒的精确定位。所有的光波在PMT检测器的表面的狭缝中混合在一起,或者叫干涉在一起,最终在特定的角度可以检测得到“净”散射光强值,在DLS系统中,绝大部分都使用90度角。

 



小知识——光电倍增管(PMT) 

 TIPS:PMT 


       光电倍增管(Photomultiplier,简称PMT),是一种对紫外光、可见光和近红外光极其敏感的特殊真空管。它能使进入的微弱光信号增强至原本的108倍,使光信号能被测量。


光电倍增管示意图

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小知识——光电二极管(APD)

 TIPS:APD 


光电倍增管是由玻璃封装的真空装置,其内包含光电阴极 (photocathode),几个二次发射极 (dynode)和一个阳极。入射光子撞击光电阴极,产生光电效应,产生的光电子被聚焦到二次发射极。其后的工作原理如同电子倍增管,电子被加速到二次发射极产生多个二次电子,通常每个二次发射极的电位差在 100 到 200 伏特。二次电子流像瀑布一般,经过一连串的二次发射极使得电子倍增,最后到达阳极。一般光电倍增管的二次发射极是分离式的,而电子倍增管的二次发射极是连续式的。

 光电倍增管集高增益,低干扰,对高频信号有高灵敏度的优点,因此被广泛应用于高能物理、天文等领域的研究工作,与及流体流速计算、医学影像和连续镜头的剪辑。雪崩光电二极管(Avalanche photodiodes,简称APDs)为光电倍增管的替代品。然而,后者仍在大部份的应用情况下被采用。

 



动态光散射理论:粒子的扩散效应

 DLS:Particle diffusion effect 


悬浮的粒子并不是静止不动的,相反,他们以布朗运动(Brownian motion)的方式无规则的运动,布朗运动主要是由于临近的溶剂分子冲撞而引起的。因此,到达PMT检测区的每一束散射光随时间也呈无规则波动,这是由于产生散射光的粒子的位置不同而导致的无规则波动。因为这些光互相干涉在一起,在检测器中检测到的光强值就会随时间而不断波动。粒子很小的位移需要在相位上产生很大的变化,进而产生有实际意义的波动,最终这些波动在净光强值上反应出来。

DLS测量粒径技术的关键物理概念是基于粒子的波动时间周期是随着粒子的粒径大小而变化的。为了简化这个概念,我们现在假定粒子是均一大小的,具有相同的扩散系数(diffusion coefficient)。分散体系中的小粒子运动的快,将会导致光强波动信号变化很快;而相反地,大粒子扩散地毕竟慢,导致了光强值的变化比较慢。

图示4使用相同的时间周期来观测不同大小(小,中,大)的粒子产生的散射光强变化,请注意,横坐标是时间t。

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    我们需要再次强调,光强的波动并不是因为检测区域内粒子的增减引起的而是大量的粒子的位置变动(位移)而引起的。



斯托克斯-爱因斯坦方程

 Stokes Einstein Equation 


    DLS技术的目标是从原始数据(raw data)中确定粒子的扩散系数“D”。原始数据主要是指光强信号的波动,比如上述图4中所示。通过扩散系数D我们可以很容易的计算出粒子的半径,这时候就是广为人知的Stokes-Einstein方程式:

D=kT/6πηR 
k =玻尔兹曼常数:1.38 x 10-16 erg K-1;
T是绝对温度;
η是分散溶剂的额剪切粘度,比如20℃的水的η=1.002×10-2 泊;


从上述公式2中我们可以看到,通常情况下,粒子的扩散系数D会随着温度T的上升而增加。温度进而也会影响溶剂粘度η。例如,纯水的粘度在25℃下会落到0.890×10-2泊,和20℃下相比会有10%的改变。毫无疑问,溶剂的粘度越小,粒子的无规则扩散速度会越大,从而导致光强的波动也越快。因此,温度T的变化和粒径的变化是完全分不开的,因为他们都影响到了扩散系数D。正因为这个原因,样本的温度必须保持恒定,而且必须非常精确,这样才能获得有实际意义的扩散系数D。

从图4的“噪声”信号中无法直接提取出扩散系数。但是可以清楚地看到,信号b比信号c波动地快,但是比信号a波动地慢,因为,信号b地粒径一定在a和c之间,这只是很直观地得到一个结论而已。然而,量化此种散射信号是一个很专业地课题。幸而,我们有数学方法来解决这个问题,这就是自相关函数(auto-correlation)。



自相关函数原理

 Autocorrelation Function Principle


现在让我们设定散射光强的自相关函数为IS(t),在上述图4中可以看到其随时间而波动。我们用C(t’)来标识自相关函数。C(t’)可以通过如下方程式3来表达:

C(t’)=< Is(t)*Is(t-t’) > 

括号< >表示有很多个t和对应的Is值。也就是说,一次计算就是运行很多Is(t)*Is(t-t’) 的加和,所有都具有相同的间隔时间段t’

图5是典型的Is(t)的波形图,通过这张图,我们可以认为C(t’)和Is(t)之间有简单的比例关系,这张图的意义在于通过C(t’)函数可以通过散射光强Is(t)的波动变化“萃取”出非常有用的信息。

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       自相关函数C(t’)其实是表征的不同大小的粒子随时间而衰变的规律。




自动稀释原理

 Automatic dilution principle 



动态光散射原理测量粒度分布很容易受浓度高低的限制,因为浓度过高,粒子之间会有多重光散射效应,导致检测结果不准确,浓度过低,采集到的信号弱且数量少,也会导致检测结果产生偏差。PSS粒度仪使用专利的自动稀释机制,可以将样品稀释到目标浓度,然后再采集数据,从而实现高浓度样本的检测。

系统可以根据稀释倍数自动计算给出原样品颗粒浓度,解决了高浓度样品的检测难题,适合测试其他技术手段无法检测高浓度样本,更加适合测量样品量稀少且珍贵的样品。

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自动稀释原理图




粒径检测范围                         0.3 nm - 10 μm



分析方法                            动态光散射,Gaussian单峰算法和 Nicomp多峰算法



pH值                                 2-12    



温度范围                             0℃-90 ℃



激光光源                             15mW,25mW,35mW,50mW,90mW激光光源(任选)



检测角度                             90°标准检测角度



检测器                               APD 检测器



可用溶剂                             水相,绝大多数有机相



样品池                               标准4 mL样品池(1cm×4cm,高透光,石英玻璃或塑料);1mL样品池(玻璃,高透光率微量样品池)



分析软件                             科研级软件



电压                                 220 – 240 VAC,50Hz 或100 – 120 VAC,60Hz



计算机配置                           要求Windows 7及以上版本windows操作系统,40Gb硬盘,1G内存,光驱,USB接口,串口(COM口)



外形尺寸                              56 cm * 41 cm * 24cm





传感器

提供了宽泛的测量范围,客户可以根据自己实际需要,选择适合自己样品的测量范围的传感器



PFA 管路

根据样品量的不同,选用不同管径的高净PFA管,可以满足从毫升到微升的测样需求




Millipore定制0.2μm过滤器

满足药典对稀释剂中不溶性微粒数量的要求,减少由于背景给测量结果带来的负面影响;



注射泵

配备步进电机驱动的超高精度注射泵,实现对样品采集的精确控制以及超长的使用寿命



Cable 数据线套装

Counter与Sensor、Sampler的连接采用航空级铝制插头,实现超长使用寿命及超高的通讯稳定性



清洗套件

传感器Flow cell专用清洗套装,保证在长期使用之后可以恢复清洁状态;



性能确认用标粒

采用符合NIST的进口标准粒子对设备进行性能确认





纳米载药


纳米药物研究近些年主要着重在药物的传递方向并发展迅猛,纳米粒的大小可以有效减少毒性和副作用。所以,控制这些纳米粒的粒径大小是非常必要的。



涂料


涂料种类繁多,用途广泛。涂料的颗粒大小及粒度分布直接影响涂料的质量和性能。



污染物监测

   

粒度检测分析在产品的污染监测方面起着重要作用,产品的污染对产品的质量影响巨大。绝大多数行业都有相应的标准、规程或规范,必须严格遵守和执行,以保证产品满足质量要求。



化妆品


无论是普通化妆品还是保湿剂、止汗剂,它们的性能都直接与粒度的大小和分布有关。化妆品的颗粒大小会影响其在皮肤表面的涂抹性能、分布均匀性能以及反光性能。保湿乳液(一种乳剂)的粒度小于200纳米时才能被皮肤良好吸收,而止汗剂的粒度只有足够大时才能阻塞毛孔起到止汗的作用。



乳剂


乳剂是两种互不相溶的液体经乳化制成的非均匀分散体系,通常是水和油的混合物。乳剂有两种类型,一种是水分散在油中,另一种是油分散在水中。常见的乳剂制品有牛奶(水包油型)和黄油(油包水型),加工过程中它们均需均质化处理到所需的粒径大小以期延长保质期。 



食品


食品的原料(粉末及液体)通常来源于不同的加工厂,不同来源的原料必须满足某些特定的标准以使最终制品的质量均一稳定。原料性质的任何波动都会对食品的口味和口感产生影响。用原料的粒度分布作为食品质量保证和质量控制(QA/QC)的一个指标可确保生产出质量均以稳定的食品制品。



液体工作介质/油


液体工作介质(如:油)越来越昂贵,延长液体介质的寿命是目前普遍关心的问题。机械设备运转过程中会产生金属屑或颗粒落入工作介质中(如:油浴润滑介质或液力传递介质),因此需要一种方法来确定介质(油)的更换周期。通过监测工作介质(油)中颗粒的分布和变化可以确定更换工作介质的周期以及延长其使用寿命。



墨水


随着打印机技术的不断发展,打印机用的墨水变得越来越重要。喷墨打印机墨水的粒度应当控制在一定的尺度以下,且分布均匀,大的颗粒易于堵塞打印头并影响打印质量。墨水是通过研磨方法制得的,可用粒度检测分析仪器设备监测其研磨加工过程,以保证墨水的颗粒粒度分布均匀,避免产生聚集的大颗粒。 



胶束


胶束是表面活性剂在溶液中的浓度超过某一临界值后,其分子或离子自动缔合而成的胶体尺度大小的聚集体质点微粒,这种胶体质点与离子之间处于平衡状态。乳液、色漆、制药粉体、颜料、聚合物、蛋白质大分、二氧化硅以及自组装TiO2纳米管(TNAs)等



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